Bendrieji paveldimų ligų patogenezės modeliai. Paveldimų ligų etiologija

Pradinis paveldimų ligų patogenezės ryšys yra mutacijos -staigus staigus paveldimumo pokytis dėl pasikeitusio geno struktūros, chromosomų ar jų skaičiaus, tai yra dėl paveldimos informacijos pobūdžio ar kiekio.

Remiantis įvairiais kriterijais, siūlomos kelios mutacijų klasifikacijos. Pagal vieną iš jų išskirkite spontaniškasir sukeltasmutacijos. Pirmieji atsiranda natūralioje aplinkoje ir vidinėje kūno aplinkoje, be jokios ypatingos įtakos. Jų priežastis gali būti išorinė ir vidinė natūrali radiacija, endogeninių cheminių mutagenų veikimas ir kt. Sukeltas mutacijas sukelia specialus tikslinis poveikis, pavyzdžiui, eksperimentinėmis sąlygomis.

Pagal kitą klasifikaciją skleidžia konkretusir nespecifinismutacijos. Mes padarysime išlygą, kurios dauguma genetikų nepripažįsta konkretusmutacijos, darant prielaidą, kad mutacijų pobūdis nepriklauso nuo mutageno kokybės, kad tas pačias mutacijas gali sukelti skirtingi mutagenai, o tas pats mutagenas gali sukelti skirtingas mutacijas.

Pagal mutacijos pažeistų ląstelių tipą jie išsiskiria somatinisatsirandančios kūno ląstelėse, ir gametamutacijos - organizmo lytinėse ląstelėse. Abu padariniai yra dviprasmiški. Esant somatinėms mutacijoms, liga vystosi mutacijų nešiklyje, palikuonys šios rūšies mutacijos nepatiria. Pavyzdžiui, proto-onkogeno taškinė mutacija arba amplifikacija (daugyba) somatinėje ląstelėje gali būti naviko augimo pradžia tam tikrame organizme, bet ne jo vaikams. Su gametų mutacijomis, priešingai, mutacijos nešiotojas organizmas neserga. Atžala kenčia nuo tokios mutacijos.

Pagal mutacijos paveiktą tūrį, genetinė mutacijos medžiaga yra padalinta į genasarba taškas(pakitimai per vieną geną, nukrypimų seka ar sudėtis yra sutrikusi), chromosomų aberacijosarba pertvarkymai, kurie keičia atskirų chromosomų struktūrą, ir genomomutacijos, kurioms būdingas chromosomų skaičiaus pokytis.

Chromosomų aberacijos, savo ruožtu, skirstomos į šias rūšis:

ištrynimas(trūkumas) - chromosomų pertvarkymo rūšis, kai iškrenta atskiri skyriai ir atitinkami chromosomų genai. Įgimtų anomalijų, susijusių su delecija, pavyzdžiai yra kačių riksmo sindromas, pagrįstas 5-osios chromosomos trumposios rankos ištrynimu. Liga pasireiškia daugybe raidos defektų: mėnulio formos veidas, antimongoloidinis akių pjūvis, mikrocefalija, suglebęs epiglotitas, savotiškas balso stygų išdėstymas, dėl kurio vaiko verkimas primena katės riksmą. Pašalinus nuo vieno iki keturių Hb genų egzempliorių, siejamas vienos iš paveldimų hemoglobinopatijų formų, α-talasemijos, vystymasis;

kopijavimas -chromosomos pertvarkymo tipas, kurio metu chromosomos sritis ir atitinkamas genų blokas padvigubėja. Šiandien beveik visoms autosomoms žinomi įvairūs dubliavimosi variantai (dalinė trisomija). Jie yra palyginti reti;

inversija -chromosomų pertvarkymo tipas, kurio metu chromosomos sritis (pavyzdžiui, 3–6 genų lygyje) sukasi 180 °.

perkėlimas -chromosomų pertvarkymo tipas, kuriam būdingas chromosomos srities judėjimas į kitą vietą toje pačioje ar kitoje chromosomoje. Pastaruoju atveju perkeltos vietos genai patenka į kitą jungiančią grupę, kitokią aplinką, kuri gali prisidėti prie „tyliųjų“ genų aktyvacijos arba, atvirkščiai, slopinti normalių „darbinių“ genų aktyvumą. Sunkių patologijų, pagrįstų somatinių ląstelių translokacijos reiškiniais, pavyzdžiai gali būti Burkitto limfoma (abipusė translokacija tarp 8-osios ir 14-osios chromosomų).

Galutinis paveldimų ligų patogenezės ryšys yra neįprasto (-ų) geno (-ų) veikimo realizavimas. Yra 3 pagrindiniai variantai:

1. Jei nenormalus genas prarado struktūrinio ar funkciškai svarbaus baltymo sintezės programos kodą, sutrinka atitinkamo pasiuntinio RNR ir baltymo sintezė.Jei tokio baltymo nėra arba jo nepakanka, sutrinka procesai, kuriuos įgyvendinant tam tikru etapu šis baltymas vaidina pagrindinį vaidmenį. Taigi, antihemofilinio globulino A (VIII faktoriaus), B (IX faktoriaus), tromboplastino pirmtako (XI faktoriaus) sintezės pažeidimas, kurie yra nepaprastai svarbūs įgyvendinant įvairius pirmosios kraujo krešėjimo fazės vidaus mechanizmo etapus, lemia hemofilijos vystymąsi (atitinkamai: A , B ir C). Kliniškai liga pasireiškia kaip hematomos tipo kraujavimas su raumenų ir kaulų sistemos pažeidimais. Dideliuose galūnių sąnariuose vyrauja kraujavimas, sunkus kraujavimas net su nedideliais sužalojimais, hematurija. Hemofilija A ir B paveldimos susietos su X chromosoma, recesyviai. Hemofilija C paveldima dominuojančio arba pusiau dominuojančio tipo, autosominiu būdu.

Hepato-smegenų distrofijos vystymosi pagrindas yra baltymų trūkumas - cerruloplazminas, kuris yra susijęs su padidėjusia vario absorbcija, sutrikusia medžiagų apykaita ir ekskrecija, jo pertekline kaupimu audiniuose. Toksiškas vario poveikis ypač veikia nervų sistemos ir kepenų būklę ir funkcijas (procesą, kuris baigiasi cirozė). Pirmieji ligos simptomai pasireiškia sulaukus 10-20 metų, greitai progresuoja ir baigiasi mirtimi. Autosominis recesyvinis palikimas.

2. Programos kodo praradimas dėl mutantinio geno sintezuojant vieną ar kitą fermentą baigiasi jo sintezės sumažėjimu ar nutraukimu, jo kraujo ir audinių nepakankamumu ir jo katalizuojamų procesų pažeidimu.Kaip paveldimų patologijų formų vystimosi šiuo keliu pavyzdžius galime įvardinti daugybę aminorūgščių, angliavandenių apykaitos ir kt. Ligų, pavyzdžiui, fenilpiruviro rūgšties oligofrenija yra susijusi su fenil-lanino hidroksilazės sintezės pažeidimu, kuris paprastai katalizuoja fenilalanino virsmą maistu vartojamam tirozinui. Fermento trūkumas lemia per didelę fenilalanino koncentraciją kraujyje, įvairius tirozino metabolizmo pokyčius, nemažo fenilpiruviro rūgšties gamybą, smegenų pažeidimus, atsirandančius dėl mikrocefalijos ir protinį atsilikimą. Liga paveldima autosomiškai recesyviai. Jo diagnozė gali būti atlikta per pirmąsias dienas po vaiko gimimo, net prieš pasireiškiant sunkiems ligos simptomams, nustatant fenilpiruviro rūgštį ir fenilalaninemiją šlapime. Ankstyva diagnozė ir savalaikis gydymas (dieta, kurioje mažai fenilalanino) gali padėti išvengti ligos vystymosi, jos sunkiausio pasireiškimo - psichinio nepilnavertiškumo.

Tirozino metabolizme dalyvaujančios homogentisinės rūgšties oksidazės nebuvimas lemia kaupimąsi tarpiniam tirozino metabolizmo produktui - homogentisinės rūgšties, kuri neoksiduoja maleato acto rūgštyje, bet nusėda sąnariuose, kremzlėje ir jungiamajame audinyje, sukeldama sunkų (su amžiumi po 40 metų) sunkų vystymąsi. artritas. Diagnozė šiuo atveju taip pat gali būti padaryta labai anksti: ore tokių vaikų šlapimas tampa juodas dėl jame esančios homogenizinino rūgšties. Autosominis recesyvinis paveldėtas.

3. Dažnai kaip mutacija susidaro genas su patologiniu kodu, kurio pasėkoje sintetinamas nenormalus RNR ir pakitęs savybes turintis nenormalus baltymas.Ryškiausias šios rūšies patologijos pavyzdys yra pjautuvo pavidalo ląstelių anemija, kai 6-oje padėtyje (gliutamino aminorūgšties hemoglobino b grandinė pakeičiama valinu, susidaro nestabili HbS. Atkurtoje būsenoje jos tirpumas smarkiai sumažėja, padidėja jo galimybė polimerizuotis.) , pažeidžiant raudonųjų kraujo kūnelių formą, kurie lengvai hemolizuojami, ypač esant hipoksijai ir acidozei, dėl kurio vystosi anemija. Paveldimumas yra autosominis recesyvinis arba pusiau dominuojantis.

Svarbi mutacijų atsiradimo ir įgyvendinimo sąlyga yra DNR atstatymo sistemos gedimas, kurį galima genetiškai nustatyti arba išsivystyti gyvenimo procese, veikiant nepalankiems organizmo išorės ar vidaus aplinkos veiksniams.

Taigi sveikų žmonių genotipe yra genas su egzonukleazių fermento sintezės programos kodu, užtikrinančiu pirimidino dimerų, kurie susidaro veikiant ultravioletiniams spinduliams, „išpjaustymą“. Šio geno nenormalumas, išreikštas praradus egzonukleazių sintezės programos kodą, padidina odos jautrumą saulės spinduliams. Esant net trumpajai insoliacijai, sausa oda, jos lėtinis uždegimas, patologinė pigmentacija, vėliau atsiranda neoplazmų, kurios patiria piktybinį degeneraciją. Du trečdaliai pacientų miršta nesulaukę 15 metų. Liga - xeroderma pigmentosa - paveldima autosomiškai recesyviai.

DNR taisymo sistemos funkcinės galimybės su amžiumi silpnėja.

Neabejotinas vaidmuo paveldimų patologijos formų patogenezėje, matyt, gali priklausyti nuolatiniam genų aktyvumo disreguliavimui, kuris, kaip jau pažymėta, gali būti viena iš galimų paveldimos ligos pasireiškimo priežasčių tik praėjus daug metų po gimimo.

Taigi pagrindiniai paveldimos patologijos vystymosi mechanizmai yra susiję su:

1) mutacijos, sukeliančios:

a) normalios paveldimos informacijos praradimas;

b) padidėja įprasta paveldima informacija;

c) įprastos paveldimos informacijos pakeitimas patologine informacija;

2. sutrikęs pažeistos DNR taisymas

3. nuolatiniai genų veiklos reguliavimo pokyčiai.

Chromosomų ligos

Ypatinga ligų grupė, susijusi su struktūriniais genetinės medžiagos pokyčiais, yra chromosomų ligossąlygiškai klasifikuojami kaip paveldimi. Faktas yra tas, kad didžioji dauguma atvejų chromosomų ligos nėra perduodamos palikuonims, nes jų nešiotojai dažniausiai būna nevaisingi.

Chromosomų ligas sukelia genominės arba chromosominės mutacijos, vykstančios vieno iš tėvų gametoje arba zigotoje, kurį sudaro gametos su normaliu chromosomų rinkiniu. Pirmuoju atveju visose negimusio vaiko ląstelėse bus nenormalus chromosomų rinkinys (visa chromosomų ligos forma)antrame išsivysto mozaikinis organizmas, tik dalis jo ląstelių su nenormaliu chromosomų rinkiniu (mozaikinė ligos forma).Patologinių požymių sunkumas sergant mozaikine ligos forma yra silpnesnis nei sergant pilnais.

Fenotipinį chromosomų ligų pagrindą sudaro ankstyvos embriogenezės pažeidimai, dėl kurių liga visada pasižymi daugybiniu apsigimimu.

Chromosomų anomalijų dažnis yra gana didelis: iš kiekvieno iš 1000 gyvų kūdikių 3–4 turi chromosomų ligas, dar negimusiems vaikams jie sudaro 6 proc .; chromosomų disbalansą sukelia maždaug 40% savaiminių abortų (N. P. Bochkov, 1984). Disbalansas, paveikiantis visas chromosomų poras, sukelia tokius reikšmingus organizmo sutrikimus, kad paprastai jie ankstyvajame ar vėlesniame embriogenezės etapuose tampa nesuderinami su gyvenimu. Dažnai keičiasi atskirų chromosomų skaičius ar struktūra. Dėl genetinės medžiagos trūkumo atsiranda daugiau reikšmingų defektų nei perteklius. Visiškų monosomijų, pavyzdžiui, autosomose, praktiškai neaptikta. Matyt, toks disbalansas sukelia mirtiną rezultatą jau gametogenezėje arba zigotos ir ankstyvosios blastulės stadijose.

Chromosomų ligų, susijusių su chromosomų skaičiaus pasikeitimu, vystymosi pagrindas yra formuojamas gametogenezėje, per pirmąjį ar antrąjį mejozinius pasidalijimus arba apvaisinto kiaušinio suskaidymo metu, dažniausiai dėl chromosomų neišsiskyrimo. Kai nenormalus kiaušinis apvaisinamas spermatozoidu su normaliu chromosomų rinkiniu arba normaliu kiaušiniu su nenormaliu spermatozoidu, rečiau, kai sujungiamos dvi lytinės ląstelės, turinčios pasikeitusį chromosomų skaičių, sudaromos prielaidos vystytis chromosomų ligai.

Tokių pažeidimų tikimybė, o kartu ir vaikų, sergančių chromosomų ligomis, tikimybė didėja senstant tėvams, ypač motinoms.

Dažniausia chromosomų liga yra Dauno liga. 94% pacientų kariotipas susideda iš 47 chromosomų dėl trisomijos 21 chromosomoje. Maždaug 4% atvejų pastebimas papildomos 21-osios chromosomos perkėlimas į 14-ą ar 22-ą, bendras chromosomų skaičius yra 46. Ligai būdingas staigus vėlavimas ir sutrikęs fizinis bei psichinis vaiko vystymasis. Tokie vaikai yra apsvaigę, jie pradeda vėlai vaikščioti, kalbėti. Vaiko išvaizda ryški (būdinga galvos forma su nuožulniu speneliu, platus, giliai įdubęs nosies tiltelis, akių mongoloidinis pjūvis, atvira burna, netaisyklingas dantų augimas, makroglossija, raumenų hipotenzija su laisvais sąnariais, ypač mažasis pirštas, brachidaktiniu būdu, skersinis sulenkimas delne ir kt. .) ir sunkus protinis atsilikimas, kartais iki visiško idiotizmo. Pažeidimai pastebimi visose sistemose ir organuose. Nervų sistemos (67%) ir širdies ir kraujagyslių sistemos (64,7%) apsigimimai yra ypač dažni. Paprastai keičiasi humoralinio ir ląstelinio imuniteto reakcijos, kenčia pažeista DNR taisymo sistema. Tai siejama su padidėjusiu jautrumu infekcijai, didesniu piktybinių navikų, ypač leukemijos, išsivystymo procentu. Daugeliu atvejų pacientai yra nevaisingi. Tačiau yra atvejų, kai serganti moteris gimdo vaikus, kai kurie iš jų kenčia nuo tos pačios ligos.

Antra dažniausiai pasitaikanti patologija (1: 5000–7000 gimimų) dėl pasikeitusių autosomų skaičiaus yra Patau sindromas (13 trisomija). Sindromas apibūdinamas kaip stiprūs smegenų ir veido defektai (smegenų ir veido kaukolės, smegenų, akių kaulų struktūros defektai; mikrocefalija, viršutinės lūpos ir gomurio plyšimas), poliaktiškai (dažniau - heksaodaktiškai), širdies pertvaros defektai, nepilnas žarnos sukimasis, policistinė inkstų liga, apsigimimai. kitų organų vystymasis. 90% vaikų, gimusių šia patologija, miršta per vienerius gyvenimo metus.

Trečiąją vietą (1: 7000 gimimų) tarp autosomų polisomijos užima 18-oji trisomija (Edvardso sindromas). Pagrindiniai klinikiniai ligos pasireiškimai: daugybė skeleto sistemos defektų (kaukolės veido dalies struktūros patologija: mikrognatija, epicanthus, ptozė, hipertelorizmas), širdies ir kraujagyslių (tarpukario pertvaros defektai, plaučių arterijos vožtuvo defektai, aorta), nagų hipoplazija, arklio inksto kriauklė, . 90% pacientų miršta pirmaisiais gyvenimo metais.

Chromosomų ligos, susijusios su lytinių chromosomų neišsiskyrimu, yra daug dažnesnės. Žinomi gonosominių polisomų variantai pateikti 6 lentelėje.

6 lentelė

Gonosominių polisomų rūšys, rastos naujagimiams

(pagal N. P. Bochkovą, A. F. Zacharovą, V. I. Ivanovą; 1984 m.)

Kaip matyti iš lentelės, didžioji dalis lyties chromosomų polizomų įvyksta XXX, XXY, XYY trisomijoje.

Su trisomija X chromosomoje („Superwoman“)klinikinių ligos požymių nebūna arba jie būna visai mažai. Liga diagnozuojama nustatant vietoj dviejų Barr kūnų ir pagal 47, XXX kariotipą. Kitais atvejais pacientams yra kiaušidžių, gimdos, nevaisingumo hipoplazija, įvairaus laipsnio psichinis nepilnavertiškumas. Padidėjęs X chromosomų skaičius kariotipu padidina protinio atsilikimo pasireiškimą. Tokios moterys labiau nei visos populiacijos kenčia nuo šizofrenijos.

Polisomų, apimančių Y chromosomas, variantai yra gausesni ir įvairesni. Dažniausias iš jų - Klinefelterio sindromas - dėl X chromosomos padidėja bendras chromosomų skaičius iki 47 iki 47. Sergančiam vyrui (Y chromosomos buvimas dominuoja su bet kokiu X chromosomų skaičiumi) būdingas didelis augimas, moteriškas skeleto struktūros tipas, inercija ir protinis atsilikimas. Genetinis disbalansas dažniausiai pradeda pasireikšti brendimo metu dėl nepakankamai išsivysčiusių vyrų seksualinių savybių. Sėklidžių dydis yra mažesnis, pastebima aspermija ar oligospermija, dažnai ginekomastija. Patikimas sindromo diagnostinis požymis yra lytinio chromatino nustatymas vyro kūno ląstelėse. Superklinefelterio sindromui (XXXY, du „Barr“ kūnai) būdingas didesnis šių simptomų sunkumas, psichinis nepakankamumas pasiekia idiociškumo laipsnį.

47 kariotipas, XYY - "Super vyras"skirtingas impulsyvus elgesys su ryškiais agresyvumo elementais. Tarp kalinių yra nustatyta daugybė tokių asmenų.

Gonosominė monosomija yra daug rečiau nei polisomija ir apsiriboja tik X monosomija (Šereševsko-Turnerio sindromas). Kariotipas susideda iš 45 chromosomų, o lytinio chromatino nėra. Pacientams (moterims) būdingas trumpas ūgis, trumpas kaklas, gimdos kaklelio šoniniai odos raukšlės. Būdinga pėdų limfinė edema, blogas lytinių požymių vystymasis, lytinių liaukų trūkumas, gimdos ir falanpijų vamzdelių hipoplazija, pirminė amenorėja. Tokios moterys yra nevaisingos. Protiniai gebėjimai, kaip taisyklė, nepakenčia.

Nebuvo nustatyta nė vienos V monosomijos atvejų. Matyt, X-chromosomos nebuvimas nesuderinamas su gyvenimu, o „OV“ tipo asmenys miršta ankstyvose embriogenezės stadijose.

Chromosomų ligos, kurias sukelia chromosomų struktūriniai pokyčiai, yra retesnės ir paprastai sukelia rimtesnių pasekmių: savaiminis abortas, priešlaikinis gimdymas, negyvas kūdikis, ankstyvas kūdikio mirtingumas.

Paveldimos ligos atsiranda dėl pakitusio ląstelės aparato pokyčių (mutacijų), kuriuos sukelia radiacija, šiluminė energija, chemikalai ir biologiniai veiksniai. Daugybė mutacijų atsiranda dėl genetinės rekombinacijos, netobulų taisymo procesų, atsirandančių dėl baltymų ir nukleorūgščių biosintezės.

Mutacijos veikia tiek somatines, tiek lytines ląsteles. Yra genomo, genų mutacijų ir chromosomų aberacijų. Paveldimų ligų patogenezę daugiausia lemia mutacijos pokyčių pobūdis, todėl verta mutacijas vertinti išsamiau.

Genominės mutacijos yra ploidijos pokytis, dažniausiai padidėjimas: triploidija, tetraploidija. Žmonėms poliploidija paprastai nesuderinama su gyvenimu.

Chromosomos aberacija - tai chromosomų struktūros pasikeitimas: ištrynimas (chromosomos dalies atskyrimas), inversija (chromosomos dalies pasisukimas 180 °), translokacija (vienos chromosomos dalies judėjimas į kitą) ir kt. Chromosomų aberacijų tyrimas tapo prieinamesnis, sukūrus chromosomų diferencinio dažymo metodą. Chromosomų aberacijos, kaip taisyklė, sukelia mažiau stiprius kūno defektus, palyginti su visos chromosomos monosomija ar trisomija.

Genų mutacijas sukelia DNR struktūros pokyčiai. Tai lemia baltymų molekulių, struktūrinių, transportinių baltymų ar baltymų fermentų polipeptidinių grandinių sintezės pažeidimą. Beveik pusė paveldimų ligų yra genų mutacijų rezultatas.

Mutacijos yra spontaniškos ir sukeltos. Spontaniškos mutacijos įvyksta maždaug 10–15 ir 10–10 kiekviename gene 30 metų. Spontaniškos mutacijos turi didelę reikšmę evoliucijai, daugelis jų pasirenkamos atrankos būdu. Sukeltas mutacijas sukelia radiacija, šiluminė ir mechaninė energija, taip pat chemikalai, įskaitant vaistus, ir kai kurie biologiniai veiksniai.

Su mutacijomis vyksta įvairūs DNR molekulės pokyčiai:

1. Vienos panašios azoto bazės pakeitimas kita (perėjimas);
2. nukleotidų skaičiaus pokytis;
3. Inversijos - sukant DNR sekciją 180 °;
4. Translokacija - vienos DNR srities perkėlimas į kitą;
5. Transponavimas - įvairių „šokinančių“ genų ar virusų ir į virusą panašių elementų įvedimas į genomą.
6. Azoto bazės cheminės modifikacijos, vienaląsčių arba dvigubų DNR lūžimas, jų kryžminio sujungimo formavimas.

Ląstelė turi keletą apsauginių sistemų, kurios neleidžia vystytis pirminiam DNR pažeidimui ir jo įgyvendinimui į mutaciją. Visų pirma, tai antioksidantinė gynybos sistema, mažinanti laisvųjų radikalų koncentraciją ląstelėje. Tai apima įvairius fermentus, endogeninius ir egzogeninius antioksidantus ir anteradinius junginius ir kt. Ši antioksidantų gynybos sistema apsaugo genetiškai svarbias molekules nuo laisvųjų radikalų ir kitų chemiškai aktyvių junginių pažeidimų. Po pirminio DNR pažeidimo vyksta sudėtingi taisymo procesai - fotoreakcija, ekscizija, pakartotinis pakartojimas, SOS taisymas ir kiti, dar mažai žinomi arba visiškai nežinomi ląstelių ir genetinės nukleorūgšties atstatymo mechanizmai. Jei žala nebuvo ištaisyta, įsigalioja reklaminė ir informacijos apsaugos sistema, kurios užduotis yra neutralizuoti pasikeitusios informacijos poveikį. Vieno barjero pramušimo, o ne pirminio mutacijos pažeidimo kelio atveju, naudojami kiti antimutacinių barjerų mechanizmai. Kai kuriuos iš jų įvardinsime. Pirma, tai yra visi mechanizmai, užtikrinantys biologinių sistemų patikimumą: ląstelių struktūrų dubliavimasis, aplinkkelio metabolizmo kelių buvimas, specialus genetinio kodo organizavimas ir baltymų sintezės aparatas. Antra, jei aminorūgštis yra pakeista pluošto polipeptidinėje grandinėje, tada svarbu išlaikyti naujos aminorūgšties hidrofilinį ar hidrofobinį pobūdį, o tai turi įtakos baltymo molekulės tretinės - globulinės - struktūros išsaugojimui. Maždaug 1/3 visų aminorūgščių pakaitalų yra išsaugota rutulinių baltymų erdvinė struktūra ir jų biologinė funkcija - galimas mutacinis pirminis DNE pažeidimas užgesinamas, neutralizuojamas.

Antimutaciniai ląstelės ir kūno barjerai yra daugybė ir įvairių, jie dar nėra iki galo suprantami. Jie leidžia žmogui gyventi priešiškame mutageninių veiksnių pasaulyje.

Genų mutacijos paprastai nėra lydimos chromosomų formos pokyčių, todėl neįmanoma jų pastebėti šviesos mikroskopu.

Jie pasireiškia pakitus kūno požymiams dėl pakitusių fermentų baltymų arba struktūrinių ar reguliuojančių baltymų sintezės. Dėl mutacijos fermento aktyvumas gali pasikeisti - padidėti ar sumažėti. Fermento aktyvumo pokyčio laipsnis priklauso nuo mutacijos vietos atitinkamame gene ir defekto dydžio. Todėl gatvės nuotraukoje paveldimų ligų sunkumas visada skiriasi, nors sugedęs genas yra tas pats. Be to, skiriasi normalaus ir pakitusio paskirstyto geno alelio sunkumas. Žmonėms atitinkamai zromosomų ir diploidinių genų rinkinys. Mutacijos paprastai veikia vieną iš dviejų to paties geno alelių. Rezultatas yra heterozigotiškumas. Tokių heterozigotų fenotipą lemia atitinkamų alelių sąveika ir visų kitų genų sukurtas genetinis ar epigenetinis laukas sąveikaujant su aplinka. Kai kurių paveldimų ligų, kurias sukelia genų mutacija, molekuliniai mechanizmai buvo daugiau ar mažiau ištirti. Tokios paveldimos ligos vadinamos molekulinėmis.

Genų pasireiškimas yra tarpininkaujantis baltymų sintezės procesų reguliavimo procesams. Genų bruožų grandinėje vyksta sudėtingi procesai, kurie priklauso nuo daugelio veiksnių. Struktūriniai genai, tiesiogiai atsakingi tik už baltymų sintezę, nesugeba užtikrinti vystymosi raidos. Metabolizmo procese sintezę vienu metu aktyvuoja daugiau nei vienas, visa fermentų grupė, užtikrinanti tam tikros reakcijos grandinės seką, nes kiekvienas fermentas yra susijęs su savo genu, turinčiu struktūrinę ir funkcinę organizaciją.

Pagal baltymų sintezės genetinio reguliavimo procesą struktūrinio geno aktyvumą kontroliuoja geno operatorius, kurio aktyvumą savo ruožtu lemia reguliuojamasis genas, kurio produktas yra reprezentuojantis baltymas, galintis prisijungti prie ląstelėje susidariusios medžiagos metabolizmo metu. . Tuo pačiu metu, atsižvelgiant į medžiagos, su kuria siejasi represorius, pobūdį, galimas dvigubas jos poveikis operonui: viena vertus, jis yra slopinamas, kita vertus, jei pašalinamas slopinantis represoriaus poveikis (ryšys su medžiaga), prasideda atitinkamo operono aktyvumas - sintezės aktyvavimas.

Galima manyti, kad tam tikri kontrolės genų pokyčiai ir struktūrinės mutacijos lemia genetiškai nulemtų ligų atsiradimą. Be to, kai kuriais atvejais aplinkos veiksniai sutrikdo normalaus geno veikimo įgyvendinimą, t. paveldima informacija. Tai leidžia teigti, kad daugeliu atvejų ligos yra susijusios ne tiek su paveldimos informacijos reguliavimo patologija, kiek su jos įgyvendinimo patologija.

Eksperimento sąlygomis įmanoma blokuoti ląstelės receptorių lauką - steroidinių hormonų veikimo tikslą, pavyzdžiui, naudojant anilino dažus. Šiuo atžvilgiu pašalinama reguliavimo hormonų įtaka ir sutrinka baltymų sintezė - sutrinka normalaus geno veikimas.

Nurodytas mechanizmas yra demonstratyvus sėklidžių feminizacijos metu - tai liga, kai susiformuoja pseudohermafroditas su moteriško tipo išoriniais lytiniais organais (vidinių lytinių organų nėra). Genetinis tyrimas atskleidžia vyro lytinių chromosomų rinkinį, gleivinėse ląstelėse nėra lytinio chromatino. Kančios patogenezė yra susijusi su pirminiu taikinių organų atsparumu androgenams.

Tas pats mutantas genas skirtinguose organizmuose gali pasireikšti skirtingai. Fenotipinis geno pasireiškimas gali skirtis bruožo sunkumu. Šis reiškinys yra susijęs su geno ekspresyvumu - veiksmo sunkumo laipsniu fenotipiniu požiūriu. Vienas ir tas pats bruožas gali pasireikšti kai kuriuose ir neatrodyti kitiems giminingos grupės individams - šis reiškinys vadinamas geno pasireiškimo prasiskverbimu -% gyventojų populiacijoje, turinčioje mutantinį fenotipą (patologinio požymio nešėjų skaičiaus santykis su mutanto geno nešiotojų skaičiumi). Ekspresyvumas ir skvarbumas apibūdina fenotipinius geno pasireiškimus, atsirandančius dėl genų sąveikos genotipe ir skirtingo genotipo atsako į aplinkos veiksnius. Skverbtis atspindi populiacijos nevienalytiškumą ne pagal pagrindinį geną, kuris apibūdina tam tikrą bruožą, bet pagal modifikatorius, sukuriančius genotipinę aplinką genų raiškai. Modifikatoriai apima prostaglandinus, aktyvius metabolitus, įvairios kilmės bioaktyviąsias medžiagas.

Pagal genomo pokyčių pobūdį išskiriamos šios mutacijos:

1. Genas - susijęs su viena nukleotidų pora DNR polipeptido grandinėje (citologiškai nematomi pokyčiai).

2. Chromosominė - atskiros chromosomos lygiu (trynimas - chromosomų suskaidymas, lemiantis jos dalies praradimą; dubliavimasis - vietos padvigubėjimas, chromosomų pertvarkymas dėl chromosomose susietų genų grupių pokyčių - inversija; judančios vietos - įterpimas ir kt.).

3. Genominė - a) poliploidija - chromosomų skaičiaus pokytis, kuris yra haploidų rinkinio kartotinis; b) aneuploidija (heteroploidija) - daugialypis haploidinis rinkinys.

Pasireiškiant heterozigotai:

1. Dominuojančios mutacijos.

2. Recesyvios mutacijos.

Dėl nukrypimo nuo normos:

1. Tiesioginės mutacijos.

2. Atbulinės eigos (kai kurios iš jų yra atvirkštinės, slopinančios).

Priklausomai nuo mutacijos priežasties:

1. Spontaniškas

2. Sukeltas

Pagal lokalizaciją langelyje:

1. Branduolinė

2. Citoplazminė

Paveldėjimo požymių atžvilgiu:

1. Generacinis, vykstantis lytinėse ląstelėse

2. Somatinis

Pagal fenotipą (mirtinas, morfologinis, biocheminis, elgesio, jautrumas žalojančioms medžiagoms ir kt.).

Mutacijos gali pakeisti elgesį, paveikti bet kokias fiziologines organizmo savybes, pakeisti kai kuriuos fermentus ir, žinoma, paveikti individo struktūrą. Atsižvelgiant į poveikį gyvybingumui, mutacijos gali būti mirtinos ir pusiau mirtinos, didesniu ar mažesniu mastu sumažinančios organizmo gyvybingumą. Tam tikromis sąlygomis jie gali būti praktiškai neutralūs, kurie neturi tiesioginės įtakos gyvybingumui ir, galiausiai, nors ir retai, mutacijoms, kurios jau yra naudingos atsiradus.

Taigi, atsižvelgiant į fenotipinę klasifikaciją, šiuo atžvilgiu reikia atskirti:

1. Morfologinės mutacijos, kai vyrauja organų augimo ir formavimosi pokyčiai.

2. Fiziologinės mutacijos - padidina arba sumažina gyvybinę kūno veiklą, visiškai arba iš dalies slopina vystymąsi (pusiau ir mirtinos mutacijos). Yra mirtinų genų samprata. Tokie genai (paprastai homozigotinėje būsenoje) arba sukelia mirtį, arba padidina jų tikimybę ankstyvame embriogenezėje arba ankstyvuoju pogimdyminiu laikotarpiu. Daugeliu atvejų specifinė patologija dar nebuvo nustatyta.

3. Biocheminės mutacijos - mutacijos, kurios slopina ar keičia tam tikrų cheminių medžiagų sintezę organizme.

Aukščiau išvardyti klasifikavimo principai leidžia susisteminti paveldimas ligas pagal genetinio defekto ypatybes.

Paveldimos patologijos formų klasifikacija.

Paveldimumas ir aplinka vaidina etiologinių veiksnių įtaką bet kuriai ligai, nors ir kitokia. Šiuo atžvilgiu išskiriamos šios paveldimų ligų grupės:

1) paveldimos ligos, kai etiologinį vaidmenį vaidina paveldimų struktūrų pokyčiai, aplinkos vaidmuo yra tik modifikuojant ligos apraiškas. Šiai grupei priklauso monogeninės ligos (fenilketonurija, hemofilija, achondroplazija), taip pat chromo-ohminės ligos.

2) ekogenetinės ligos, kurios taip pat yra paveldimos dėl patologinių mutacijų, tačiau joms pasireikšti būtinas specifinis poveikis aplinkai. Pavyzdžiui, pjautuvo pavidalo ląstelių anemija heterozigotiniuose nešiotojuose su sumažintu deguonies daliniu slėgiu; ūminė hemolizinė anemija asmenims, turintiems mutaciją gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės vietoje sulfonamidų įtakoje.

3) šioje grupėje daug įprastų ligų, ypač senyvo amžiaus žmonėms - hipertenzija, koronarinė širdies liga, skrandžio opa. Etiologinis jų atsiradimo veiksnys yra poveikis aplinkai, tačiau jo įgyvendinimas priklauso nuo individualiai genetiškai nulemto organizmo polinkio, todėl šios ligos vadinamos daugiafaktorinėmis arba ligomis, turinčiomis paveldimą polinkį.

Genetiniu požiūriu paveldimos ligos skirstomos į genų ir chromosomines. Genų ligos yra susijusios su genų mutacijomis, o tada, atsižvelgiant į paveiktų genų skaičių, išskiriamos monogeninės ir poligeninės ligos. Pagal Mendelio įstatymą monogeninės ligos yra išskiriamos remiantis jų atskyrimu kartoms. Poligeniškos - ligos, turinčios paveldimą polinkį, nes polinkis yra daugialypis.

Chromosomų ligos yra didelė patologinių būklių grupė, kurios pagrindinės apraiškos yra daugybiniai apsigimimai ir kurias lemia chromosomų medžiagos turinio nukrypimai.

Paveldimos ligos skirstomos į šias grupes nėra formalios. Genų ligos perduodamos iš kartos į kartą be pokyčių, tuo tarpu dauguma chromosomų ligų nėra perduodamos išvis, struktūriniai pokyčiai perduodami papildomomis rekombinacijomis.

Genų ligos.

Genas gali mutuoti, dėl to gali pasikeisti arba visiškai nebūti baltymų. Šiuo atžvilgiu išskiriamos atskiros genų ligų formos. Taigi struktūrinio baltymo sintezės pažeidimas lemia vystymosi defektus (sindaktiškai, polydaktiškai, brachidaktiliškai, achondroplaziją, mikrocefaliją ir kt.), Transportinio baltymo pažeidimas sukelia funkcines ligas (regėjimą, klausą ir kt.), O fermentopatija - nuo baltymų - fermentų pažeidimas.

Pagal autosominį dominuojantį tipą yra paveldima apie 900 ligų: polikaktiškai, sindaktiškai ir brachidaktiliškai, astigmatizmas, hemeralopija, anonychija, arachnodaktilija ir achondroplazija.

Esant autosominiam recesyviniam paveldėjimo tipui, bruožas pasireiškia tik šio geno homozigotiniams asmenims, t. kai recesyvinis genas gaunamas iš kiekvieno iš tėvų. Šio tipo paveldima daugiau nei 800 ligų, pagrindinė grupė yra fermentopatija (fenilketonurija, alkaptonurija, amurotinis idiotizmas, galaktozemija, mukopolisaharidozė), įvairių tipų kurtumas ir dumblumas.

Taip pat pabrėžiamas neišsamus dominavimas. Šis paveldėjimo tipas nurodomas esant esminei hipercholesterolemijai: atitinkamas heterozigotinės būklės genas lemia tik polinkį į hipercholesterolemiją, tuo tarpu homozigotinėje būsenoje jis sukelia paveldimą cholesterolio apykaitos formą - ksantomatozę.

Lyties paveldėjimas turi daug bruožų. X ir Y chromosomos turi bendrus (homologinius) regionus, kuriuose yra genai, kurie paveldimi vienodai tiek vyrams, tiek moterims. Pavyzdžiui, pigmento kseroderma, spazminė paraplegija, epidermio buliozė. Nehomologinėje Y chromosomos dalyje (hollandinis paveldėjimas) yra membranų tarp pirštų ir plaukuotų ausų genai ir ji perduodama tik sūnums.

Nehomologiniame X chromosomos regione (recesyvus moterims ir vyrams vyraujantis dėl hemizigotiškumo) yra hemofilijos, agammaglobulinemijos, diabeto insipidijos, spalvų aklumo, ichtiozės genai. Tarp dominuojančių, visiškai sujungtų su X chromosomos grindimis (su nehomologine vieta), yra hipofosfateminiai rahitai, žandikaulyje nėra priekinių dalelių. Paveldimų bruožų per kiaušialąstę (plazmogenus) citoplazmoje gali būti perduota tik per motiną - taip pat atskleistas aklumas dėl regos nervų atrofijos (Leberio sindromas).

Chromosomų ligos skiriasi nuo kitų paveldimų ligų tuo, kad, išskyrus retas išimtis, jos gali plisti tik per vieną kartą, nes nešiotojai neturi vaisingumo. Tačiau chromosomų ligos priklauso paveldimų grupių grupei, nes jas sukelia paveldimos medžiagos mutacija vieno ar abiejų tėvų lytinėse ląstelėse chromosomų ar genomo lygiu. Kliniškai šios ligos pasireiškia sunkiais psichikos sutrikimais kartu su daugybe somatinių vystymosi defektų. Chromosomų ligos atsiranda vidutiniškai 1: 250 naujagimių. 90% embrionų, turinčių chromosomų anomalijų, chromosomų pusiausvyra yra sutrikusi ir dauguma jų nustoja vystytis ankstyvosiose stadijose.

Veiksniai, lemiantys chromosomų anomalijas, yra akivaizdūs:

1. Motinos amžius. Palyginti su vidutiniu amžiumi (19–24) moterims po 35 metų, tikimybė susilaukti vaikų su chromosomų anomalijomis padidėja 10 kartų, po 45 metų - 60 kartų. Apie tėvų amžių beveik nėra duomenų. Amžiaus poveikis gali būti priešingas, pavyzdžiui, Šereševskio-Turnerio sindromas dažniau pasireiškia jaunų motinų vaikams.

2. Jonizuojančioji spinduliuotė - nes visos jonizuojančiosios spinduliuotės rūšys sukelia chromosomų aberacijas lytinėse ir somatinėse ląstelėse.

3. Virusinės infekcijos - tymai, raudonukė, vėjaraupiai, juostinė pūslelinė, geltonoji karštinė, virusinis hepatitas, toksoplazmozė.

Chromosomų ligos, esančios jų branduolyje, gali turėti tiek struktūrinių, tiek skaitinių sutrikimų tiek iš autosomų, tiek iš lytinių ląstelių chromosomų.

1. Struktūriniai autosomų sutrikimai: 5p - trumpo peties praradimas (išbraukta) - „katės riksmo“ sindromas - vardas kilo dėl verkiančio vaiko panašumo į katę. Taip yra dėl centrinės nervų sistemos sutrikimų ir dėl gerklų pažeidimo. Sindromas taip pat būdingas mikrognatija, sindaktiškai. Mažėja atsparumas infekcijoms, todėl pacientai anksti miršta. Aptiktos įvairios apsigimimai (širdies, inkstų, išvaržų anomalijos). Yra ir kitų delecijų tipo chromosomų aberacijų: 4p, 13p, 18p ir 18q, 21p, 22q sindromai. Translokacijos gali būti nesubalansuotos, o tai lemia jų nešiotojų patologinę būklę ir subalansuotos - fenotipiškai nepasireiškia. Lyties chromosomų struktūros anomalijos aprašytos Šereševskio-Turnerio sindromo pavienės X chromosomos dalyje (p, q, r, izchromosomos p ir q).

2. Skaitmeniniai pažeidimai. Didelių 1–12 porų chromosomų anomalijos dažniausiai būna mirtinos. Pakankamas gyvybingumas atsiranda esant 21 poros trisomijai, nenormalioms lytinėms chromosomoms ir dalinėms anomalijoms. Nullisomija - poros nebuvimas - negyvybingumas. Monosomija - gyvybingumas tik esant XO sindromui. Poliploidija paprastai būna mirtina. 13 porų trisomija - Patau sindromas - pasižymi daugybiniais smegenų, širdies ir inkstų defektais (vaikai dažniausiai miršta per 3–4 gyvenimo mėnesius). 18 porų tromija - Edvardso sindromas - daugybiniai gyvybinių organų defektai, ne daugiau kaip 7% pacientų paprastai išgyvena iki vienerių metų. Dauno ligos translokacijos forma išreiškiama perkeliant papildomą chromosomą iš 22, 4, 15 į 21 porą. Skaičiuojami lytinių chromosomų pažeidimai yra Kleinfelterio sindromo forma - ХХУ ir jo variantai (ХХХУ, ХХХХУ), kuriems būdingas intelekto ir hipogonadizmo sumažėjimas. Yra žinomi XXX sindromai ir variantai, taip pat HUU - tokiu atveju papildoma U-chromosoma labiau veikia elgesį nei intelektą. Pacientai yra agresyvūs, jiems būdingas neteisingas, netgi nusikalstamas elgesys.

Mozaikos reiškinys yra susijęs su skirtingų tipų normalių ir nenormalių ląstelių santykiu. Šiuo atveju - tarpinė padėtis tarp sveiko ir sergančiojo (kliniškai ištrinta forma).

Svarbus chromosomų ligų prevencijos metodas yra šeimos planavimas. Visų pirma, ideali būklė yra pastojimas ovuliacijos dieną. Be to, 1 mėnuo iki pastojimo neturėtų būti veikiami mutagenų (cheminių medžiagų - pagrindinis jų gamybos šaltinis; fizinis - rentgeno spinduliuotės švitinimas diagnostiniais ar terapiniais tikslais). Virusinės infekcijos yra ypač pavojingos, todėl pastoti rekomenduojama tik praėjus 6 mėnesiams po užsikrėtimo. Taip pat svarbu vartoti daugiau vitaminų - A, C, E, folio rūgšties, mikroelementų - Ca, Mg, Zn.

Prenatalinė diagnozė taip pat svarbi: atrankos tyrimai atliekami nuo 16 savaičių, atliekamas a-fetoproteino įvertinimas, taip pat nurodomos amniocentezė, kariograma, chorioninė diagnostika.

Drausmė: „Patofiziologija“
Autorius: Gerasimova Liudmila Ivanovna,
Medicinos mokslų kandidatas, docentas
:
Paveldimumo vaidmuo
esant patologijai
Etiologija ir patogenezė
paveldimos ligos

Pagrindinės sąvokos

Paveldimumas
Genotipas, fenotipas
Mutacijos, mutageniniai veiksniai
Paveldimos ligos
2007
autosominis dominuojantis
autosominis recesyvus,
susieti su lytimi
Chromosomų ligos
Įgimtos ligos, fenokopijos
Diagnostika, gydymas ir prevencija
paveldimos žmonių ligos
Autorinės teisės L. Gerasimova
2

Ligos kilmė

Įgimta
Ligos pasireiškė daugiausia
gimus
Paveldima
Įgytas
Ligos, kurios atsiranda
pogimdyminiu laikotarpiu
Paveldima
Rekonstrukcija susijusi
paveldimas
patogeninis poveikis
medžiaga
veiksniai organizme
Molekulinė genetika
antenatalinis
liga
ir perinatalinis
Chromosomų ligos
vystymosi laikotarpiai
(įgimtas sifilis,
toksoplazmozė, AIDS,
hemolizinė liga
naujagimis ir kt.)
2007
Autorinės teisės L. Gerasimova
3

Paveldimumas - organizmų savybė išsaugoti ir užtikrinti paveldimų bruožų perdavimą palikuonims, taip pat

užprogramuoti jų ypatybes
individualus vystymasis konkrečiomis aplinkos sąlygomis.
Normalūs ir patologiniai kūno požymiai yra
paveldimo (vidinio) ir
aplinkos (išoriniai) veiksniai.
2007
Autorinės teisės L. Gerasimova
4

Genotipas - visų genų visuma organizme

stabilumas
kintamumas
Genotipo stabilumo pagrindai:
jo konstrukcijos dubliavimasis (diploidija)
elementai;
vyrauja normalus alelis
patologinis recesyvinis genas, dėl kurio
daugybė ligų, kurias perduoda
recesyvinis tipas, nepasireiškiantis heterozigotiniu
kūnas;
represinė operono sistema
(blokuoja) patologinį geną (pvz.
onkogenas);
DNR taisymo mechanizmai, leidžiantys
fermentų rinkinys (insertase, exo- ir endonukleazės,
DNR polimerazė, ligazė) greitai ištaisoma
joje atsirandanti žala.
2007
Autorinės teisės L. Gerasimova
5

Nepastovumas
Genotipas
(paveldima)
Fenotipinis
(nepaveldimas)
Fenokopijos
Somatinis
(somatinėse ląstelėse)
Paveldimas bruožas - rezultatas
mutacijos - tvarūs pokyčiai
genetinė medžiaga
Atsitiktinis rezultatas
alelių rekombinacija
   savarankiškas neatitikimas
chromosomos su mejoze
   pervažiavimas
   lytinių ląstelių atsitiktinumas
2007
Autorinės teisės L. Gerasimova
Generacinis
(lytinėse ląstelėse)
Tarpusavio
Kombinuotas
6

Mutacija yra pagrindinė paveldimos ligos priežastis.

Mutacijos - kiekybinės arba
kokybiniai genotipo pokyčiai,
perduodamas replikacijos metu
genomas iš ląstelės į ląstelę,
iš kartos į kartą.
2007
Autorinės teisės L. Gerasimova
7

Mutacijų priežastys

Spontaniškos mutacijos
Sukeltos mutacijos
Mutageniniai veiksniai - mutagenai
Egzogeninis
Endogeninis
2007
Jonizuojančioji spinduliuotė, UVL, elektromagnetiniai laukai,
temperatūros koeficientas
Chemikalai (oksidatoriai: nitratai, nitritai,
reaktyviosios deguonies rūšys; fenolio dariniai,
alkilinančios medžiagos, pesticidai, PAH ...)
Virusai
ir kiti
Antimutageniniai veiksniai
Tėvų amžius
Lėtinis stresas
Hormoniniai sutrikimai
Vit. C, A, E, folio rūgštis
Antioksidantai (jonolis, seleno druskos ...)
Fermentai (peroksidazė, NADPoksidazė, glutationo peroksidazė,
katalazė ...)
Amino rūgštys (argininas, histidinas,
metionino cistamino ...)
Autorinės teisės L. Gerasimova
8

Genų mutacijos
genų struktūros pokytis -
praradimas, pakeitimas ar įdėjimas
naujų nukleotidų DNR grandinėje
Taškinės mutacijos
DNR skaitymo rėmo keitimas
2007
Autorinės teisės L. Gerasimova
9

Ištrynimas
Translokacija
Chromosominė
mutacijos
Chromosomų struktūriniai pertvarkymai:
   išbraukimai
   kopijavimas
   perkėlimas
   inversijos.
Pečių ištrynimas
5 chromosoma - katės riksmas
9 chromosomos trumpojo peties tromija
- mikrocefalija, psichinė
atsilikimas
Inversija
Robertsono perkėlimas
Nutrūksta X chromosoma
cm martina bella
2007
Autorinės teisės L. Gerasimova
10

Genominės mutacijos
chromosomų skaičiaus pokytis
Kombinuoto kintamumo rezultatas
   Mejozės pažeidimas
   Neteisingas chromosomų atskyrimas
esant mejozei
poliploidija -
daugybinis viso chromosomų rinkinio padidėjimas
Triploidija
Tetraploidija
Žmonėse - nesuderinamas su gyvenimu -
savaiminis abortas.
aneuploidija -
chromosomų skaičiaus kitimas vienoje arba
kelios poros
Monosomija
   S. Šereševskis-Turneris (XO)
Trisomija
2007
„SM Down“ - 21 pora
Sent Edvardas - 18 porų
SM Patau - 13 porų
X trisomija
Klinefelteris - XXY
Autorinės teisės L. Gerasimova
11

Bendroji molekulinių genetinių ligų patogenezė

Gene
Lokalizavimas
genas
Baltymai
(konstrukcinis b.
arba fermentas)
Pasirašyk
Autosomos
Lyties chromosomos
(X chromosoma)
dominuojanti
Autosominis dominuojantis
X susieta
dominuojanti
recesyvus
Autosominis recesyvinis
X susieta
recesyvus
Tipas
paveldėjimas
2007
Autorinės teisės L. Gerasimova
12

Genas yra lokalizuotas autosomoje
Genotipas: homo- ir heterozigotai
Nepriklauso nuo lyties
"Vertikalus" ligos paplitimo pobūdis
Sveikas veidas neperduoda ligos
vėlesnės kartos
Neapribokite reprodukcijos galimybių
Tėvai
Galima
2007
vaikų genotipas
Autorinės teisės L. Gerasimova
Pacientai - heterozigotai
13

Autosominės dominuojančios ligos

Achondroplazija
Gottingtonas
Įgimta telangiektazija (p. Osler-Weber-Randu)
Antitrombino trūkumas
Paveldima sferocitozė
Neurofibromatozė
Laktozės netoleravimas
Netobula osteogenezė
Policistinė inkstų liga
Progresuojanti osifikuojanti fibrodisplazija
Šeimos hipercholesterolemija
Šeimos žarnyno polipozė
S. Marfana
S. Charcot-Marie-Tutta
Žandikaulio distostozė
2007
Autorinės teisės L. Gerasimova
Arachnodactyly Brachidactyly Polydactyly Syndactyly
14

Genas yra lokalizuotas autosomoje
Genotipas: homozigota
Nepriklauso nuo lyties
„Horizontalusis“ paskirstymo pobūdis
liga
Sveiki asmenys (heterozigotai) perduoda
ateinančios kartos
Sutrumpinkite gyvenimo trukmę
apriboti reprodukciją
galimybes
"Vežėjas"
- tėvas
Homozigotai - serga
Heterozigotai - nešiotojai
2007
Autorinės teisės L. Gerasimova
15

Autosominė recesyvinė liga
Antinksčių lytinių organų sindromas
Albinizmas
Fankonio anemija
Ataxia Frederiksen
Wilsono-Konovalovo liga
Galaktozemija
Hemochromatozė
Glikogenozė
Homocistinurija
Alfa-1-antitripsino trūkumas

(hemolizinė anemija)
Cistinė fibrozė (cistinė fibrozė)
Mukopolisaharidozės
Xeroderma pigmentosa
Šeimos viduržemio karštinė
Rotoriaus sindromas (gelta)
S. Dabinas-Johnsonas
Stuburo raumenų atrofija
Talasemija
Fenilketonurija
2007
Cistinė fibrozė
CFTR defektas → didelis klampumas
sekrecija → liaukų kanalų obstrukcija
→ cistinė pluošto degeneracija
Autorinės teisės L. Gerasimova
16

Autosominė recesyvinė liga

Fenilketonurija
(fenilpiruvinė oligofrenija)
Fenilalaninas
Kaupimas
fenilpiruvicas
rūgštys → intoksikacija
Ugdymo sutrikimas
katecholaminai →
sumažėjusi centrinės nervų sistemos funkcija →
oligofrenija
Naujagimio plaukai
su fenilketonurija
2007
Autorinės teisės L. Gerasimova
Sutrikusi sintezė
melaninas →
depigmentacija
17

Su X susijusios ligos

Agammaglobulinemija
Adrenoleukodistrofija
Hemofilija
Spalvų aklumas
Gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės trūkumas
(hemolizinė anemija)
Ichtiozė
Nutrūksta X chromosoma
Beckerio raumenų distrofija
Diušeno raumenų distrofija
Androgenų nejautrumas
S. Wiscott-Aldrichas
2007
Autorinės teisės L. Gerasimova
sveika
serga
vežėjas
18

Chromosomų ligos

Amžius
motinos
15 - 19
20 - 24
25 - 29
30 - 34
35 - 39
40 - 44
45 - 49
1:1600
1:1400
1:1100
1:700
1:240
1:70
1:20
Dauno liga
2007
Trisomija
13
1:17000
1:33000
1:14000
1:25000
1:11000
1:20000
1:7100
1:14000
1:2400
1:4800
1:700
1:1600
1:650
1:1500
Platus veidas
Išsiplėtusi kalba
Epizantas
Pasvirusios akys
Nosies tiltas
Trumpas, platus delnas
su viena skersine raukšle
Mažasis pirštas yra sutrumpintas ir sulenktas į vidų
Fizinio išsivystymo atsilikimas
Protinis atsilikimas
Širdies defektai, virškinimo traktas, inkstai
Imunodeficitas
S. Downo trisomija 18
Autorinės teisės L. Gerasimova
skersinis
raukšlėtis
19

Chromosomų ligos
Klinefelterio sindromas (47 XXY, 48 XXXY)
Aukštas
Moters kūnas
tipo
Sėklidžių hipoplazija
Eunuchoidizmas
Sutrikusi spermatogenezė
Ginekomastija
Polinkis į nutukimą
Psichikos sutrikimai
Protinis atsilikimas
2007
Autorinės teisės L. Gerasimova
20

Chromosomų ligos
Šereševskio-Turnerio sindromas (45 XO)
Trumpas ūgis
skeleto osifikacija
(kifozė, skoliozė ...)
Gonadų disgenezė
(neišsivysčiusios vidurinės mokyklos)
lyties ypatybės
nevaisingumas)
Išvaizda senesnė nei paso amžius
Pterygoidinis raukšlė ant kaklo
Mažas plaukų augimas
Deformuotos ausys
Plati spenelio padėtis
Keli apgamai ant odos
Protinis atsilikimas (retas)
2007
Autorinės teisės L. Gerasimova
21

Įgimtos ligos

Vaisius
alkoholio sindromas
Talidomidas
sindromas
2007
Autorinės teisės L. Gerasimova
22

Įgimtų ir paveldimų ligų diagnozė

Klinikinė-sindromologinė
metodas
Genealoginis metodas
Citologinis genetinis metodas
Kariotipas
lyties chromatinas
(X chromosomų skaičius)
Biocheminis metodas
Molekulinė diagnostika
(DNR analizė)
2007
Autorinės teisės L. Gerasimova
23

Įgimtų ir paveldimų ligų prevencija

2007
Mutagenų pašalinimas
(įskaitant vaistinius)
Genetinis konsultavimas
- rizikos apibrėžimas
Prenatalinė diagnozė
Ultragarsinis skenavimas
Chorioninė biopsija
Amniocentezė
α-fetoproteinas
…
Autorinės teisės L. Gerasimova
24

Įgimtas ir paveldimas gydymas
ligos
Etiotropinė - genų inžinerija
Patogenezinis
Pakaitinė terapija
hormonų su jų trūkumu
(insulinas, ADH ...)
krioglobulinas hemofilijai gydyti
Ig su agammaglobulinemija
…
Medžiagų pašalinimas pažeidžiant
jų metabolizmas
(fenilalaninas su PKU, laktozė su
laktozės netoleravimas)
Simptominis
2007
Autorinės teisės L. Gerasimova

Įgimta liga pasireiškiančios iškart po gimimo. Jie gali būti ir paveldimi, ir nepaveldimi - dėl neigiamų aplinkos veiksnių poveikio besivystančiam vaisiui nėštumo metu ir nepaveikti jo genetinio aparato.

Paveldima- Katė remiasi struktūriniais genetinės medžiagos pokyčiais.

Paveldimos patologijos vystymosi mechanizmai.

Genų pokyčiai pasižymi genų struktūros transformacija, t. molekulinis DNR vietos organizavimas, įskaitant azotines bazes (pavyzdžiui, vienos bazės pakeitimas kita arba jų sekos pakeitimas). Genų mutacijos taip pat gali atsirasti padidėjus tripleto nukleotidų pakartojimų skaičiui iki ribos, viršijančios lygį, kuris tęsiasi nepakeičiant fenotipo.

Toks tam tikrų trynukų išsiplėtimas sukelia genų darbo sutrikimą („dinamines“ mutacijas).

Chromosomų pokyčiai pasižymi chromosomų struktūros transformacija, kuri dažnai būna jų atskiroje morfologinėje analizėje. Chromosomų aberacijos pasireiškia ištrynimu (chromosomos atskyrimu), inversija (chromosomos sukimu), translokacija (persikėlimu į kitą vietą toje pačioje ar kitoje chromosomoje), chromosomos suskaidymu ir kitais reiškiniais.

Genominiai pokyčiaibūdingas nukrypimas nuo chromosomų skaičiaus normos, pasireiškiantis jų skaičiaus sumažėjimu ar padidėjimu. Didelės paveldimų ligų grupės, vadinamos „chromosomų ligomis“, centre yra chromosomų ir genomo mutacijos.

Pagal informacijos perdavimo ląstelėje (DNR-RNR - baltymas) dėsnius, mutavusio geno atsiradimas gali lemti baltymų sintezės sumažėjimą (praradimą), patologinio baltymo, negalinčio atlikti vienos ar kitos funkcijos, atsiradimą arba genų represijas ir embriono baltymo atsiradimą.

Medus genetika - genetikos skyrius, tiriantis žmogaus paveldimumą ir kintamumą atsižvelgiant į patologijos kampą.

Uždaviniai:

1. Paveldimų patologijos formų tyrimas:

Etiologija, patogenezė

Kurso pobūdis

Diagnostikos tobulinimas

Gydymo ir prevencijos metodų kūrimas

2. Paveldimo polinkio ir atsparumo paveldimoms ligoms tyrimas.

3. Mutacijų ir antimutagenezės tyrimas.

4. Paveldimumo vaidmens kompensavimo ir dekompensacijos procesuose tyrimas.

5. Bendrųjų biologinių ir teorinių medicinos klausimų tyrimas: piktybinis navikas, audinių nesuderinamumas ir kt.

Fenokopijos - organizmo požymių pokyčiai, veikiami aplinkos veiksnių embriono vystymosi laikotarpiu, atsižvelgiant į pagrindines apraiškas, panašius į paveldimą patologiją.

Fenokopijų priežastys:

1. Vaisiaus badavimas deguonimi.

2 Motinos liga nėštumo metu.

3. Nėščios moters psichinės traumos.

4. Nėščios moters endokrininės ligos.

5. Nėščiosios mityba (C, B, P, PP vit., Co, Ca, Fe trūkumai).

6. Vaistai nėštumo metu (antibiotikai, sulfonamidai).